體外仿生胃腸道模型是模擬人或動(dòng)物的胃腸道及其生理環(huán)境的裝置，近年來(lái)被廣泛應用于模擬食物營(yíng)養成分的消化和吸收過(guò)程、功能性食品的功效性評估、口服藥物制劑的體內溶出度預測、嬰幼兒奶粉配方優(yōu)化等領(lǐng)域。

常言道：“民以食為天”。吃飯看似是一件很平常的事，但其中卻蘊含著(zhù)許多知識和學(xué)問(wèn)。近年來(lái)由于膳食的不平衡和營(yíng)養過(guò)剩導致的肥胖癥、高脂血癥、糖尿病和心血管疾病等現代“富貴病”的發(fā)病率居高不下。以糖尿病為例，目前我國糖尿病患者總數預計到2045年將達到1.98億，平均每10個(gè)人中將至少有1個(gè)人是糖尿病患者。因此，從食品工程的角度來(lái)看，未來(lái)食品產(chǎn)業(yè)發(fā)展的重點(diǎn)是既要滿(mǎn)足人們對于食品色、香、味、形的良好感官需求，更要滿(mǎn)足人們在食品的消化與吸收中對營(yíng)養與健康的需求。

食品在體內的加工過(guò)程（即消化與吸收）是決定食品的營(yíng)養和功效的關(guān)鍵。因此，研究食品在胃腸道內的消化與吸收過(guò)程對深入理解膳食與健康之間的關(guān)系、指導新型功能（健康）食品的設計和開(kāi)發(fā)具有重要的意義。同樣，深入研究固體口服藥物制劑在體內胃腸道的消化、溶出、釋放和吸收過(guò)程也十分重要，因為這是評價(jià)其臨床療效的關(guān)鍵，也是仿制藥和創(chuàng )新藥研發(fā)鏈中不可少的環(huán)節。

如何研究食品和口服藥物制劑在體內的消化和吸收過(guò)程呢？一般情況下，在人或動(dòng)物體內進(jìn)行試驗尤為理想。然而，由于胃腸道的結構與功能復雜，生物個(gè)體間的差異大，導致動(dòng)物或人體試驗在技術(shù)上的可行性、結果的可重復性、經(jīng)濟和時(shí)間成本、倫理等方面受到了極大的限制。此外，通過(guò)體內試驗只能得到籠統的結果，在理解食品和藥物在胃腸道中詳細的消化和吸收過(guò)程和機理時(shí)，也具有很大的局限性。

胃腸道消化和吸收的一般過(guò)程

胃腸道（包括口腔、食管、胃、小腸和大腸）是營(yíng)養物質(zhì)和藥物消化、轉運、吸收、代謝和排泄的場(chǎng)所。

與組成和結構較為單一的口服藥物制劑相比，食物在胃腸道內的消化和吸收過(guò)程相對復雜得多。食物中的營(yíng)養素除了水、無(wú)機鹽和某些維生素可以直接被腸道上皮細胞吸收之外，碳水化合物、蛋白質(zhì)和脂肪等組分必須在消化道內被分解成結構簡(jiǎn)單的小分子物質(zhì)之后，才能被人體吸收。例如，固體食物被人體攝入后，首先需要經(jīng)過(guò)口腔牙齒的機械咀嚼，將塊狀食物切割、壓碎和研磨成較小的顆粒，再經(jīng)過(guò)舌頭的攪拌和唾液的潤滑作用形成可被吞咽的食團，最后通過(guò)食道的蠕動(dòng)輸送到胃繼續進(jìn)行消化。

胃的近端（頭區，主要包括胃底和胃體）具有儲存未消化食物的功能，并負責液體食物的排空；胃的遠端（尾區，由胃竇和幽門(mén)構成）相當于研磨機和混合器，在蠕動(dòng)的胃壁機械摩擦擠壓以及胃酸和胃蛋白酶的共同作用下，將大顆粒研磨成小顆粒。此外，幽門(mén)竇處的幽門(mén)括約肌的收縮和舒張對固體食物顆粒的胃排空過(guò)程形成“篩分效應”，即低黏度的液體和粒徑小于1~2毫米的固體小顆粒會(huì )從幽門(mén)排空至十二指腸，而對于粒徑大于2 毫米的固體顆粒和高黏度的食物成分則保留在胃腔。

消化是機體通過(guò)消化管的運動(dòng)和消化腺分泌物的酶解作用，將大塊的、分子結構復雜的食物，分解為能被吸收的、分子結構簡(jiǎn)單的小分子化學(xué)物質(zhì)的過(guò)程。消化作用有利于營(yíng)養物質(zhì)通過(guò)消化管黏膜上皮細胞進(jìn)入血液和淋巴，即營(yíng)養物質(zhì)的吸收過(guò)程，從而為機體的生命活動(dòng)提供能量。

小腸是消化和吸收的主要場(chǎng)所。酸性食物從胃進(jìn)入十二指腸后，首先被小腸細胞分泌的碳酸氫鹽中和至中性，隨后在胰液、膽汁和小腸液的化學(xué)性水解和小腸運動(dòng)的物理混合作用下完成最終的消化過(guò)程。不同營(yíng)養物質(zhì)的吸收過(guò)程大同小異。淀粉和蛋白質(zhì)分別分解成單糖（葡萄糖）和氨基酸或小分子肽之后，以主動(dòng)轉運的方式被小腸（主要是空腸）上皮細胞吸收進(jìn)入血液循環(huán)；脂肪的吸收過(guò)程更為復雜，它首先要被膽汁中的膽酸鹽、卵磷脂等乳化成極細的微滴，然后在脂肪酶的作用下將甘油三酯分解為甘油與脂肪酸，而脂肪酸再一次與膽酸鹽、膽固醇結合成水溶性的微膠粒才能被小腸長(cháng)皮細胞吸收進(jìn)入血液循環(huán)。不能被小腸消化和吸收的食物殘渣進(jìn)入大腸，在結腸微生物群的作用下進(jìn)一步發(fā)酵和降解，其中的一部分水分、電解質(zhì)被大腸黏膜吸收后形成糞便。

人體消化系統的結構及主要生理功能

體外仿生胃腸道模型

體外仿生胃腸道模型，是對人體或動(dòng)物的消化道及其消化環(huán)境、消化道內的流體動(dòng)態(tài)行為等進(jìn)行模擬的裝置。與體內試驗相比，體外仿生胃腸道模型作為一種高效的食品（醫藥）配方（處方）和加工工藝篩選工具，不僅能部分替代體內活體試驗，減少動(dòng)物犧牲的數量，避免倫理限制，而且可以縮短試驗周期、節約成本、提高結果重復性。此外，體外仿生胃腸道模型可以在時(shí)間和空間的任意尺度上，實(shí)現對食物與藥物的混合、崩解、釋放、排空、轉運、吸收等動(dòng)態(tài)過(guò)程的監測。這對于深刻理解食品與藥物在體內的加工過(guò)程極為重要。

目前，國內外學(xué)者已報道了多種體外仿生胃腸道模型，從結構和仿生程度上，這些模型可分為靜態(tài)模型和動(dòng)態(tài)模型兩類(lèi)。體外模型已被廣泛應用于食品營(yíng)養學(xué)、功能性活性組分代謝、藥物釋放動(dòng)力學(xué)、益生菌及益生元、食品毒理學(xué)、動(dòng)物營(yíng)養及飼料等多個(gè)研究領(lǐng)域。

靜態(tài)模型

靜態(tài)模型是目前使用廣泛的體外仿生胃腸道模型，其結構簡(jiǎn)單、成本低廉、操作簡(jiǎn)便，主要用于研究單一食品組分（如分離的淀粉、蛋白質(zhì)等）或簡(jiǎn)單食品在模擬消化環(huán)境中的消化率和營(yíng)養活性成分的釋放行為。

常見(jiàn)的靜態(tài)模型是由若干個(gè)試管、燒杯或錐形瓶等容器組成，用以模擬胃、小腸及大腸。在大部分的靜態(tài)模型中，研究人員只是簡(jiǎn)單地將均勻分散的食物和模擬胃液充分混合后，置于37℃水浴中攪拌或振蕩1~3小時(shí)以模擬胃的消化過(guò)程，然后用堿性緩沖液將其pH調至7左右，再與模擬腸液混合2~3小時(shí)以模擬小腸的消化過(guò)程。

不同的靜態(tài)模型對于消化參數，如消化酶濃度、食物與消化酶的比例、pH等的選擇各異，因而不利于不同試驗的結果對比。因此，國際食品消化聯(lián)盟于2014年提出了標準化的靜態(tài)模型，自提出以來(lái)廣泛引用。該模型以胃腸道相關(guān)生理學(xué)參數（離子強度、pH、酶濃度、消化時(shí)間等）為依據，提出了制備模擬唾液、胃液和小腸液的標準方法，并針對特定食物樣品提供了詳細的操作規程和提示。

標準化體外靜態(tài)模型的制備流程

動(dòng)態(tài)模型

靜態(tài)模型雖然簡(jiǎn)單、廉價(jià)，但無(wú)法重現消化道的形態(tài)和蠕動(dòng)收縮、pH的動(dòng)態(tài)調節、消化液的連續分泌、流體動(dòng)力學(xué)以及消化物的胃排空等動(dòng)態(tài)過(guò)程。因此，建立具有胃和腸道生理形態(tài)特征、胃壁和腸壁可運動(dòng)、消化液連續分泌和食物排空等更為復雜、更接近真實(shí)體內環(huán)境的動(dòng)態(tài)體外仿生胃腸道模型是體外消化和吸收過(guò)程的研究重點(diǎn)與關(guān)鍵。

基于模型的結構和組成，動(dòng)態(tài)模型可分為單腔室模型（只模擬胃）和多腔室模型（同時(shí)模擬胃和腸）。代表性的單腔室模型包括動(dòng)態(tài)胃模型（dynamic gastric model, DGM）、人胃模擬器（human gastric simulator, HGS）等。多腔室模型結構更為復雜，包括TNO胃腸道模型（TNO gastro-intestinal model, TIM-1）、人工胃—十二指腸模型（artificial stomach-duodenum, ASD）、胃腸模擬器（gastrointestinal simulator, GIS）等。在這些模型中，TIM-1被認為是接近人體胃腸道的體外模型，已實(shí)現商業(yè)化，目前已被廣泛用于食品營(yíng)養學(xué)、益生菌、生物醫藥、環(huán)境毒理學(xué)等多個(gè)領(lǐng)域。

通過(guò)對比分析發(fā)現，目前絕大部分體外仿生胃腸道模型不具備真實(shí)的胃或腸道的形態(tài)和生理結構特征（大小、胃內壁褶皺等），因此無(wú)法重現食物在受到胃的形態(tài)和結構及胃壁蠕動(dòng)收縮作用而呈現的特殊分布和排空規律，從而導致體外仿生胃腸道模型中的食物的消化過(guò)程與實(shí)際體內消化過(guò)程有一定的差距。近年來(lái)，國內外學(xué)者相繼開(kāi)發(fā)了幾種與人體胃部形狀近似的體外胃腸道模型，包括體外機械胃系統（in vitro mechanical gastric system, IMGS）、胃仿真模型（gastric simulation model, GSM）等。目前已報道的大多數體外仿生胃腸道模型主要用于研究食品的消化和吸收特性，只有少數模型，如DGM、TIM-1、ASD和GIS等可應用于藥物測試領(lǐng)域。

盡管動(dòng)態(tài)體外仿生胃腸道模型的開(kāi)發(fā)和應用已受到了廣泛關(guān)注，但與真實(shí)的胃腸道系統相比仍存在較大的差距。比如，合適的胃排空速率是保證營(yíng)養或活性物質(zhì)在胃腸道內實(shí)現*佳釋放和吸收的必要條件。而在諸多體外模型中，胃排空及消化物或溶解液在不同腔室之間的轉運大多被動(dòng)地由蠕動(dòng)泵控制，排空或轉運速率需要提前進(jìn)行人為設定。而這種被動(dòng)排空和轉運方式與體內的主動(dòng)、自然排空和轉運行為有較大區別，可能會(huì )影響小腸后續的吸收和轉運。因此，如何以自然的排空方式精確地模擬食物在體內的胃排空過(guò)程，是當前體外仿生胃腸道模型設計和開(kāi)發(fā)過(guò)程中面臨的挑戰之一。

2004年，筆者提出了“仿生化工”和“準真實(shí)體外模擬消化與吸收系統”概念，即一個(gè)理想的體外仿生消化系統不僅需從器官運動(dòng)及生化環(huán)境上實(shí)現仿生，還應當在形態(tài)上接近真實(shí)的消化道，才能重現與體內消化過(guò)程高度相似的體外過(guò)程。因此，在遵循形態(tài)解剖學(xué)仿生原理的基礎上，筆者團隊先后開(kāi)發(fā)了一系列集胃腸道形態(tài)解剖學(xué)、生化環(huán)境、蠕動(dòng)仿生于一體的體外動(dòng)態(tài)仿生動(dòng)物（大鼠）和人胃腸道消化系統。

體外動(dòng)態(tài)仿生人胃腸道模型DHSI-Ⅳ

其中，第4代動(dòng)態(tài)仿生人胃腸道系統（dynamic human stomach-intestine, DHSI-Ⅳ）較為完整地模擬了整個(gè)胃腸道，包括食管、胃、小腸和大腸硅膠模型及其相應的機電驅動(dòng)裝置。胃模型更以真實(shí)人胃標本為模具進(jìn)行翻模并借助3D打印技術(shù)輔助制作而成，其大小、形狀及內部褶皺細節與真實(shí)人胃一致。DHSI-Ⅳ不依賴(lài)外加動(dòng)力裝置（如蠕動(dòng)泵），僅在滾輪系統產(chǎn)生的模擬胃蠕動(dòng)及幽門(mén)閥的篩分作用下，模擬了米飯、牛肉、奶酪等食物在體外的胃排空過(guò)程，其獲得的排空曲線(xiàn)與體內試驗保持一致。目前，DHSI-Ⅳ已形成商業(yè)化產(chǎn)品，被廣泛應用于預測食品消化過(guò)程中物理化學(xué)變化、營(yíng)養物質(zhì)的生物利用率、嬰幼兒和老年人乳品營(yíng)養功效評價(jià)、益生菌胃腸道存活率、口服藥物胃腸道緩釋研究等多個(gè)領(lǐng)域。

除了針對人的體外仿生胃腸道模型，筆者團隊還開(kāi)發(fā)了針對老鼠、豬、狗、貓的體外模型，應用于動(dòng)物營(yíng)養和飼料領(lǐng)域。此外，還設計和搭建了基于仿生學(xué)的柔性小腸反應器系統，證明其在處理高黏度物料時(shí)的優(yōu)勢。

展 望

近10年來(lái)，國內外學(xué)者開(kāi)發(fā)并優(yōu)化了多種體外仿生胃腸道模型，其中，靜態(tài)體外模型結構簡(jiǎn)單、成本低廉、容易標準化，但過(guò)于簡(jiǎn)化了胃腸道的蠕動(dòng)、轉運和流體力學(xué)行為等；動(dòng)態(tài)模型的結構復雜，能更準確地預測食品或口服藥物在胃腸道內的結構變化和消化吸收特性。但到目前為止，還沒(méi)能且真實(shí)地模擬胃腸道內極其復雜的消化吸收環(huán)境和動(dòng)態(tài)特征，尤其是體內消化吸收過(guò)程所涉及的激素和神經(jīng)控制、反饋機制、黏膜細胞活動(dòng)等。因此，距離食品和藥物研究的需求仍有一定差距。

今后可對體外仿生胃腸道動(dòng)態(tài)模型進(jìn)行如下設計和優(yōu)化：一是集成消化、吸收及發(fā)酵系統，構建口腔、胃、小腸及大腸一體化的動(dòng)態(tài)仿生胃腸道模型；二是耦合體外消化與計算機仿真吸收與代謝模型，建立體外與體內相關(guān)性，提高體外胃腸道模型的應用價(jià)值；三是植入高通量快速檢測設備，對關(guān)鍵消化和吸收產(chǎn)物的結構和組成進(jìn)行實(shí)時(shí)檢測和分析，提高測試效率；四是開(kāi)發(fā)新型的智能高分子材料，結合3D打印技術(shù)，制備標準化的、透明的、生物相容性強的仿生胃腸道器官模型；五是構建適合不同人群（如老年人、嬰幼兒、糖尿病人等）的體外仿生胃腸道模型，為精準營(yíng)養和個(gè)性化治療提供指導。

搭建一套可以真實(shí)還原人胃腸道的形態(tài)、結構、運動(dòng)、消化、吸收和代謝特征的體外動(dòng)態(tài)胃腸道模型是一項“宏大的工程”，涉及生理、醫學(xué)、生物、食品、機電、物理、材料等相關(guān)學(xué)科。既要盡可能模擬真實(shí)胃腸道的運動(dòng)、解剖結構、生化環(huán)境、生物相關(guān)性等，也要權衡模型的簡(jiǎn)便易行性和經(jīng)濟性。因此，研究者應該根據具體目標，把握研究重點(diǎn)，并結合不同體外模型的特點(diǎn)和適用性，選擇適合的體外胃腸道模型。